Die Verwendung von Submikron-Lipidmatrix-verkapselten Wirkstoffen und deren Vorteile für die Gesamtperformance von Hautpflegeformulierungen

Sabilla Digel – Berg+Schmidt

Die Formulierung von Wirkstoffen kann herausfordernd sein

In jüngster Zeit haben Verbraucher immer höhere Erwartungen an ihre Hautpflege, insbesondere an die Gesichtspflege. In der Welt nach der Pandemie ist die sogenannte „Skinification of Beauty“ auf dem Vormarsch, was bedeutet, dass Schönheit nicht durch Make-up erreicht wird, sondern durch die tatsächliche Verbesserung der Gesundheit unseres größten und sichtbarsten Organs, der Haut. Die Verbesserung des Hautzustandes auf zellulärer / molekularer Ebene - sei es durch Faltenreduktion, Bekämpfung von oxidativem Stress und Hautalterung oder Förderung eines gesunden Zellstoffwechsels - wird z. B. durch Wirkstoffe erreicht, die ihre Wirkung wirklich entfalten können. Der wissenschaftliche Nachweis der Wirksamkeit von kosmetischen Formulierungen und Wirkstoffen hat erheblich an Bedeutung gewonnen. Damit ein Wirkstoff jedoch sein Ziel in der Haut erreichen kann, muss er in ausreichender Konzentration in die oberen Hautschichten eindringen. Um die Wirksamkeit zu verbessern, sollte die Konzentration des Wirkstoffs nicht einfach beliebig erhöht werden, da dies ein gewisses Risiko birgt und oft Daten zur Verträglichkeit bei höheren Konzentrationen fehlen. Daher ist es ratsam, die Wirksamkeit einer üblichen Wirkstoffkonzentration durch Technologien zu erhöhen, die die Leistung verbessern.

Submikron-Lipidpartikel als Wirkstofftransportsystem

Submikron-Lipidpartikel sind sehr kleine „Tröpfchen“ mit einer Größe von 0,1-1,0 µm, die bei Raum- und Hauttemperatur fest sind und typischerweise einen Schmelzbereich von über 40 °C haben. Sie bestehen aus einem festen lipid (SLN = Solid Lipid Nanoparticles), aus einem festen und einem flüssigen Lipid (NLC = Nanostructured Lipid Carriers) oder aus mehreren festen und flüssigen Lipiden (BCSL = BergaCare SmartLipids). Lipophile Wirkstoffe, auch solche mit geringer Lipidlöslichkeit, können in diese Partikel eingebettet und als wässrige Suspension stabilisiert werden. Das neueste und komplexeste System, BergaCare SmartLipids, zeigt weniger polymorphe Übergänge durch die Neuordnung der Lipidkristallstrukturen und damit eine verbesserte Fähigkeit, den Wirkstoff über die Haltbarkeitsdauer des Produkts verkapselt zu halten. Dies wird durch ein sorgfältiges Design der Lipidmatrix erreicht, die den jeweiligen Wirkstoff umgibt, was bedeutet, dass jede Lipidmatrix und jeder Produktionsprozess spezifisch für den zu verkapselnden Wirkstoff sind.

Wenn ein Produkt, das SmartLipids enthält, z. B. ein wässriges Serum, auf die Haut aufgetragen und verteilt wird (Abbildung 1), verdunstet das Wasser langsam und hinterlässt eine gleichmäßige, sehr dünne Schicht von SmartLipids auf der Hornschicht. Beim Auftragen verschmelzen die SmartLipids teilweise und bilden einen semiokklusiven Film, der - zusammen mit der warmen Hauttemperatur - die Freisetzung und Penetration des eingebetteten Wirkstoffs in das Stratum corneum und darüber hinaus fördert und seine Wirkung in der Haut entfaltet.

Abbildung 1. Submikron-Lipidpartikel / SmartLipids auf der Haut

Vorteile von Transportsstemen auf der Basis von Lipidpartikeln im Submikronbereich

Zusammenfassend können die folgenden Vorteile durch die Verkapselung von Wirkstoffen in gezielt entwickelten Lipidpartikeln im Submikronbereich erzielt werden.

• Erhöhte Wirksamkeit im Vergleich zum freien Wirkstoff
• Wiederherstellung einer gestörten Hautbarriere
• Erhöhte Verbraucherakzeptanz durch verbesserte sensorische und rheologische Eigenschaften
• Bildung einer semiokklusiven Schutzbarriere, die zu einer Reduktion des TEWL und einer Erhöhung der Hautfeuchte führt
• Erhöhte Wirkstoffpenetration durch „Invisible Patch“-Effekt
• Einfache Formulierung (sofort wasserdispergierbar)
• Verbesserte Handhabung problematischer Wirkstoffe (schlechte Löslichkeit oder chemische Instabilität)
• Kaltverarbeitung, verwendbar bei üblichen Scherraten
• Gute Haftung auf der Haut, verlängerte und kontrollierte Freisetzung
• Reduzierung von Nebenwirkungen des Wirkstoffs
• Stabilisierung von labilen Inhaltsstoffen
• Vollständig mit Inhaltsstoffen aus natürlichen Quellen konzipierbar
• Weitere wirkstoffspezifische Vorteile
• Maßgeschneiderte Lösungen

Auf die fett hervorgehobenen Aspekte wird weiter unten in diesem Artikel eingegangen.

Die folgenden Wirkstoffe wurden mit der SmartLipids-Technologie verkapselt und sind kommerziell verfügbar (weitere Entwicklungen sind in Arbeit):

• Coenzym Q10
• Retinol
• Ceramide
• Bakuchiol
• Maßgeschneiderte Lösungen (exklusive Entwicklungen)

Erhöhte Wirksamkeit im Vergleich zum freien Wirkstoff

Bakuchiol, ein hochreiner Extrakt aus Psoralea coryfolia (Babchi-Pflanze), ist ein sehr beliebter kosmetischer Wirkstoff mit belegten Effekten gegen Fältchen und Linien, Hyperpigmentierung und Entzündungen sowie einem positiven Einfluss auf die Strahlkraft der Haut. Aufgrund seiner guten Verträglichkeit bei einer Konzentration von 0,5 % wird es häufig als natürliche und nicht reizende Alternative zu Retinol angesehen^[1-3), jedoch ist die Studienlage, insbesondere im Hinblick auf placebokontrollierte in-vivo-Studien, sehr begrenzt. Nun konnte gezeigt werden, dass BergaCare SmartLipids Bakuchiol die positiven Effekte von freiem, nicht verkapseltem Bakuchiol bei noch besserer Wirksamkeit aufweist. In einer Placebo-kontrollierten Studie wurden drei verschiedene Formulierungen getestet: eine Standard O/W-Lotion mit 0,5 % freiem Bakuchiol, die gleiche Standardlotion mit 0,5 % Bakuchiol verkapselt als BergaCare SmartLipids Bakuchiol und als Negativkontrolle die Standardlotion ohne Wirkstoff (Placebo).^[4]

Die Faltentiefe wurde mittels Primos 3D gemessen (Abb. 2, links). Die Formulierung mit verkapseltem Bakuchiol reduzierte die Faltentiefe schneller und stärker als die Formulierung mit freiem Bakuchiol (30 % stärkere Reduktion nach 12-wöchiger Anwendung). Der Bereich der Krähenfüße einer der Testpersonen ist in Abb. 3 dargestellt, wo eine deutliche Reduzierung einiger Falten zu sehen ist. Das Placebo hatte keinen Einfluss auf die Faltenreduktion.

Die mit einem Cutometer gemessene Festigkeit R0 ist die Fähigkeit der Haut, einer Verformung durch einen Unterdruck in der Messsonde des Geräts zu widerstehen. Ein geringerer R0-Wert bedeutet eine höhere Hautfestigkeit. Beide Formulierungen mit freiem Bakuchiol und verkapseltem Bakuchiol konnten die Hautfestigkeit verbessern, wobei die Formulierung mit verkapseltem Bakuchiol bereits nach 4 Wochen eine signifikante Verbesserung zeigte. Nach 12 Wochen Anwendung war sie um 37 % wirksamer als freies Bakuchiol. Es ist anzumerken, dass auch die Placeboformulierung ohne Bakuchiol eine Verbesserung von R0 zeigte, jedoch in deutlich geringerem Ausmaß als die Formulierungen mit 0,5 % Wirkstoff.

Abbildung 2. Wirkung von BergaCare SmartLipids Bakuchiol auf die Faltentiefe und Festigkeit der Haut. Studiendesign: 30 Probandinnen (kaukasisch, weiblich, mind. 40 Jahre alt mit sichtbaren Falten im Bereich der Krähenfüße) wurden jeweils 2 Formulierungen in einem randomisierten Split-Face-Design zugeteilt, d.h. jede der 3 Formulierungen wurde an 20 Probandinnen getestet. Die Anwendung erfolgte 2x täglich über 12 Wochen. Die Messungen wurden mindestens 8 Stunden nach der letzten Produktanwendung auf gereinigter Haut und nach einer Akklimatisierungsphase durchgeführt. Signifikanz gegenüber dem Ausgangswert: * p<0,05 (95%), ** p<0,01 (99%).

Abbildung 3. Faltenreduktion (Krähenfußbereich) bei der repräsentativen Testperson Nr. 16 durch eine Lotion mit BergaCare SmartLipids Bakuchiol (insgesamt 0,5 % Bakuchiol). Links: vor der Anwendung. Rechts: nach 12 Wochen zweimal täglicher Anwendung.

Darüber hinaus traten bei keiner der drei Formulierungen Nebenwirkungen auf, was BergaCare SmartLipids Bakuchiol (und Bakuchiol im Allgemeinen) zu einem sehr sicheren Produkt macht, das in der getesteten Konzentration von 0,5 % verwendet werden kann.

Wiederherstellung der Hautbarriere

Submirometer-Lipidpartikel in einer topischen Formulierung können die Hydratation und das Feuchthaltevermögen der Haut verbessern oder wiederherstellen, indem sie a) einen sehr gleichmäßigen Schutzfilm bilden, der den TEWL senkt, b) den Feuchtigkeitshaushalt der Haut durch eingekapselte Wirkstoffe beeinflussen und c) die Haut direkt mit Bausteinen wie Ceramiden versorgen, die natürlicherweise in der Hornschicht vorkommen.

Bildung eines semiokklusiven Schutzfilms

In einer Studie (in vivo an 31 Freiwilligen) mit einer kommerziellen Creme, die Coenzym Q10 in Lipidpartikeln im Submikronbereich verkapselt enthielt, konnte gezeigt werden, dass die Hautfeuchtigkeit nach 4 und 6 Wochen täglicher Anwendung signifikant höher war als bei der gleichen Creme mit freiem aktiven Q10.^[5] Dies zeigt, dass die Lipidmatrix selbst, die eine geringe Submikrometergröße aufweist und bei Hauttemperatur in festem Zustand vorliegt, die Hautfeuchtigkeit aktiv verbessert, indem sie die Hautoberfläche physikalisch schützt. Selbst sieben Tage nach Absetzen der Creme war die erhöhte Hautfeuchtigkeit der Creme mit Submikron-Lipidpartikeln noch messbar, während die Feuchtigkeitswerte der Kontrollgruppe wieder auf den Ausgangszustand vor der Studie zurückgingen.

Aufbau von Barrierestrukturen für die Haut

Im Stratum corneum, der obersten Schicht der Epidermis, sind abgestorbene Hautzellen in eine Lipidmischung eingebettet, die allgemein als Ziegel-Mörtel-Struktur bezeichnet wird (Ziegel = Keratinozyten; Mörtel = interzelluläre Lipidmatrix). Die interzellulären Lipide bestehen hauptsächlich aus Ceramiden, Cholesterin und Fettsäuren. Diese drei Molekülklassen bilden lamellare Strukturen zwischen den Zellen, die die passive Diffusion von Wasser nach außen begrenzen. Ohne diesen wesentlichen Bestandteil der Hautbarriere wäre menschliches Leben nicht möglich. BergaCare SmartLipids Ceramide ahmen die natürlichen Bestandteile der interzellulären Lipide der Hornschicht nach, indem sie Ceramide, pflanzliche Phytosterole (als Alternative zu tierischem Cholesterin) und Fettsäuren enthalten. Dieses Produkt wurde entwickelt, um die typische Zusammensetzung der natürlichen Barrierelipide der Haut nachzubilden.

In einer ex vivo-Studie wurde die Wirkung von BergaCare SmartLipids Ceramide auf den TEWL von gesunden Hautexplantaten untersucht (Abb. 4). Das Produkt wurde in Form einer wässrigen Submikron-Lipidsuspension in zwei verschiedenen Verdünnungen, 2,5 % (= 0,175 % Gesamtceramide) und 5 % (= 0,35 % Gesamtceramide), aufgetragen und die Entwicklung des TEWL über die Zeit mit einem Tewameter gemessen.

Abbildung 4. Reduktion des TEWL auf einem gesunden Hautexplantat durch Applikation von verkapselten Ceramiden in zwei verschiedenen Konzentrationen.

Es ist zu erkennen, dass der TEWL bei beiden Einsatzkonzentrationen schnell - bereits nach 5 Minuten - reduziert wird und nach 30 Minuten bis 3 Stunden ein gutes und stabiles niedriges Niveau erreicht. Daraus kann geschlossen werden, dass die Submikron-Lipidpartikel den TEWL sofort und über mehrere Stunden sehr effektiv reduzieren. Da sich der Unterschied zwischen den Proben und der Negativkontrolle nach 24 Stunden deutlich verringert hat, ist dies ein indirekter Hinweis darauf, dass die volle TEWL-reduzierende Wirkung nach 24 Stunden wieder nachlässt und eine erneute Produktanwendung erforderlich sein könnte.

Um die Frage weiter zu beleuchten, ob die Wiederherstellung der Hautbarriere allein durch die Bildung einer physikalischen Barriere in Form eines Submikro-Lipidpartikelfilms auf der Haut erreicht wird oder ob die Ceramide tatsächlich in das Stratum corneum eindringen, wurde eine weitere Untersuchung durchgeführt. Dazu wurden gesunde Hautexplantate nach einem Standardprotokoll entfettet (Abziehen mit Klebeband, wiederholtes Waschen und Abwischen mit Ethanol, Aceton und Ether), um trockene Haut mit einer schwachen Hautbarriere zu simulieren. Die entfetteten Hautexplantate wurden dann mit zwei verschiedenen Verdünnungen von BergaCare SmartLipids Ceramide behandelt.

Das Vorhandensein und die Menge der Ceramide im Stratum corneum wurden dann durch Immunfärbung von Hautschnitten zu verschiedenen Zeitpunkten mit einem violetten Farbstoff sichtbar gemacht und semiquantitativ mittels Bildanalyse erfasst (n = 9 für jedes Explantat). Die Ergebnisse werden als Prozentsatz (%) der Fläche angegeben, die positiv auf die Immunfärbung mit violettem Farbstoff reagiert.

In normaler Haut wird im Stratum corneum ein durchschnittlicher Ceramidgehalt von 25% gefunden. Bei der Delipidation wird eine beträchtliche Menge an interzellulären Lipiden (einschließlich Ceramiden) entfernt. Nach 3 Stunden wurden in delipidierter Haut nur 15 % Ceramide gefunden, nach 24 Stunden waren es 22 %, was zeigt, dass die Haut offensichtlich in der Lage ist, den Mangel innerhalb eines Tages fast vollständig auszugleichen. Wenn Ceramide in Form von Submikron-Lipidpartikeln aufgetragen wurden, konnte man sehen, dass die Ceramide begannen, in die oberen Schichten des Stratum corneum einzudringen. Mit einem Ceramidgehalt von 21% nach 3 Stunden waren die Werte um 44% besser als ohne Produktanwendung, d.h. das Stratum corneum erholte sich in 3 Stunden nahezu soweit, wie es die Haut aus eigener Kraft nach 24 Stunden konnte. Außerdem ist ein deutlicher Ceramid-Gradient zu erkennen: Die Konzentration ist in den oberen Schichten des Stratum corneum höher, was bedeutet, dass die neuen Ceramide definitiv von der Oberfläche in Form eines topischen Produkts stammen, während die natürliche Synthese von Ceramiden in der Haut im unteren Teil des Stratum corneum stattfindet. Nach 24 Stunden war der Ceramidspiegel an den mit dem Produkt behandelten Stellen auf 33 % angestiegen, d. h. um 50 % höher als ohne Produktbehandlung.

Abbildung 5. Visualisierung des Ceramidgehaltes im Stratum corneum (violette Färbung) in normaler Haut, entfetteter Haut nach 3 und 24 Stunden und entfetteter Haut + 2,5 % BergaCare SmartLipids Ceramide nach 3 und 24 Stunden. Signifikanz im Vergleich zu entfetteter Haut ohne Produktanwendung: ** p<0,01 (99 %)

Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass Sumikrometer-Lipidpartikel nicht nur den TEWL intakter Haut verbessern, sondern auch zur schnellen Wiederherstellung einer gestörten Hautbarriere eingesetzt werden können.

Bessere Verbraucherakzeptanz durch verbesserte sensorische und rheologische Eigenschaften

Bei der Formulierung von Hautpflegeprodukten mit Lipidpartikeln im Submikronbereich werden in der Regel die rheologischen und sensorischen Eigenschaften verbessert. Die Produkte weisen in der Regel eine deutlich höhere scheinbare Viskosität (Tabelle 1), eine ausgeprägtere Thixotropie und eine höhere Fließgrenze auf, was zu einer angenehmeren sensorischen Wahrnehmung durch den Verbraucher führt, was sich positiv auf die Produktakzeptanz und die subjektiv eingeschätzte Wirksamkeit auswirken kann.

Internal Ref.: PF-022D-BSC

Tabelle 1. Zusammensetzung einer Standardcreme und Brookfield-Viskositäten (20 U/min) mit und ohne Submikron-Lipidpartikel.

Fazit

Submikron-Lipidpartikel sind ein Hightech-Ansatz für häufige Herausforderungen bei kosmetischen Wirkstoffen mit vielen praktischen Vorteilen. Die Vorteile, die sich aus der Technologie selbst ergeben (erhöhte Wirksamkeit, kontrollierte und verlängerte Freisetzung, Wiederherstellung der Hautbarriere, einfache Handhabung, Schutz empfindlicher Wirkstoffe, problemlose und homogene Einarbeitung schwer löslicher Wirkstoffe), können mit den individuellen Vorteilen spezifischer Wirkstoffe kombiniert werden.

[[1]] R. K. Chaudhuri, K. Bojanowski, Int. J. Cosmet. Sci., 2014, 1–10.

[2] S. Dhaliwal et al., Br. J. Dermatol. 2019, 180, 289–296.

[3] A. Bluemke et al., Int. J. Cosmetic Sci. 2022, 44, 377–393.

[4] Berg+Schmidt GmbH & Co KG, unpublished results as of 11/2022.

[5] J. Pardeike, K. Schwabe, R. H. Müller, Int. J. Pharmaceutics, 2010, 396, 166-173.